Ученые из Китая и России под руководством специалистов Хуачжунского университета науки и технологий и ЮУрГУ детально расшифровали цепочку событий, ведущую к гибели клеток сердечной мышцы не от самого кислородного голодания, а от его резкого прекращения. Это поможет в создании лекарств, защищающих сердечную мышцу от повторного повреждения при лечении.
При инфаркте миокарда участок сердечной мышцы перестаёт получать кровь и кислород. Главная задача врачей – как можно быстрее восстановить кровоток по поражённой коронарной артерии. Однако здесь возникает парадокс: возвращение крови спасает миокард, но одновременно может нанести клеткам дополнительный удар. Это явление называется ишемически-реперфузионным повреждением.
Разобраться в одном из молекулярных механизмов этого повреждения решила международная команда учёных. Результаты работы были опубликованы в международном журнале Basic Research in Cardiology. Исследование выполнено под руководством Дэшэна Ху и Шаньшань Ло из Хуачжунского университета науки и технологий. В состав авторского коллектива вошёл доктор биологических наук Алексей Сарапульцев, директор российско-китайского научно-образовательного центра системной патологии ЮУрГУ.
Исследователи сосредоточились на ферроптозе – железозависимой форме регулируемой гибели клеток. Если объяснять упрощённо, активное железо запускает интенсивное окисление липидов, из которых построены клеточные мембраны. Клетка теряет способность контролировать этот процесс и погибает. Отсюда возникает наглядная, хотя и условная аналогия с ?ржавлением? клетки.
?Ферритин – это крупный белковый комплекс, внутри которого может храниться до нескольких тысяч атомов железа, – комментирует директор Российско-китайского научно-образовательного центра системной патологии ЮУрГУ Алексей Сарапульцев. – Такая форма хранения защищает клетку: пока железо находится внутри ферритина, оно не участвует в химических реакциях и не запускает окисление липидов. Однако ферритин – не просто склад. Клетка периодически использует его запасы, и для этого существует специальный механизм доставки ферритина в лизосомы – органеллы, заполненные ферментами, которые расщепляют белки и другие молекулы. Белок NCOA4 выполняет роль ?грузчика?: он связывается с ферритином и направляет его внутрь лизосомы. Там ферритин разрушается, а железо высвобождается в цитоплазму в восстановленной, химически активной форме (Fe??). Этот процесс называется ферритофагией, буквально – ?поеданием ферритина?. В норме он сбалансирован: клетка получает нужное количество железа для своих нужд, а избыток снова упаковывается в ферритин или выводится?.
Проблема начинается тогда, когда ферритофагия выходит из-под контроля. Тогда в цитоплазме накапливается слишком много восстановленного железа. Оно вступает в химическую реакцию, в ходе которой образуются гидроксильные радикалы. Эти радикалы атакуют полиненасыщенные жирные кислоты в составе клеточных мембран, запуская цепную реакцию перекисного окисления липидов. Именно этот процесс и лежит в основе ферроптоза.
Учёные выяснили, что одним из регуляторов этой цепочки является p38α – стресс-активируемая протеинкиназа, которую условно можно сравнить с молекулярной ?аварийной сигнализацией? клетки. При восстановлении кровотока после ишемии активность p38α резко возрастает.
Далее запускается целая цепочка событий. Активированная p38α взаимодействует с белком c-Myc и способствует привлечению к нему фермента STUB1. В результате c-Myc получает молекулярную ?метку на утилизацию? и разрушается в протеасоме. Между тем c-Myc в норме подавляет экспрессию NCOA4. Поэтому снижение уровня c-Myc снимает этот контроль: NCOA4 становится больше, усиливается ферритофагия, высвобождается железо, развивается перекисное окисление липидов и возрастает вероятность ферроптоза кардиомиоцитов.
Таким образом, исследователи восстановили последовательность событий: p38α → c-Myc → NCOA4 → высвобождение железа → перекисное окисление липидов → ферроптоз. Одновременно они показали, каким образом в этот процесс включается STUB1, обеспечивающий разрушение c-Myc.
Механизм проверили несколькими способами. В экспериментах использовали мышей, у которых p38α была избирательно выключена именно в кардиомиоцитах. После экспериментальной ишемии с последующим восстановлением кровотока у таких животных ферроптоз был выражен слабее, размер повреждения миокарда уменьшался, а сократительная функция сердца сохранялась лучше.
Исследователи проверили и фармакологический подход. Животным до моделирования ишемии вводили VX-745 – ингибитор p38α. Его применение также уменьшало признаки ферроптоза и повреждения миокарда и способствовало сохранению функции сердца.
Однако речь пока идёт о доклиническом исследовании. В частности, VX-745 вводили животным до развития ишемии, поэтому результаты нельзя непосредственно переносить на лечение пациентов, уже поступивших с острым инфарктом.
Главный результат работы состоит в другом: учёные описали ранее не установленный молекулярный каскад, связывающий активацию p38α при ишемии и реперфузии с NCOA4-зависимой ферритофагией и ферроптозом кардиомиоцитов. Каскад p38α–c-Myc–NCOA4 может рассматриваться как потенциальная мишень для дальнейшего поиска способов уменьшения ишемически-реперфузионного повреждения сердца.
Исследование опубликовано в журнале Basic Research in Cardiology.
DOI: 10.1007/s00395-026-01205-5